21财經報道(dào)   https://m.21jingji.com/article/20210420/herald/3440a7aa54eacecb75269219388c8de8.html

“為(wèi)什麽伊馬替尼這麽貴？電(diàn)影(yǐng)《我不是藥神》講述了一群善良的人(rén)因格列衛（伊馬替尼）價格昂貴而去冒險犯罪的故事，甚至驚動了總理(lǐ)親自批示将其納入醫(yī)保。但(dàn)實際上(shàng)藥企定價昂貴是有(yǒu)原因的，因為(wèi)藥品研發實在太緩慢，（格列衛）花(huā)了42年，且研發過程中有(yǒu)好幾次差點流産，投入的成本不可(kě)估量，定價高(gāo)也是必然的。”近日，在一次行(xíng)業會(huì)議上(shàng)，中國科學院北京基因組研究所研究員方向東對包括21世紀經濟報道(dào)在內(nèi)的媒體(tǐ)指出，縮短(duǎn)藥品研發周期便顯得(de)尤為(wèi)關鍵。

目前，在業內(nèi)形成的一個(gè)觀點是，計(jì)算(suàn)助力生(shēng)物醫(yī)藥行(xíng)業可(kě)極大(dà)發揮藥物效益，大(dà)大(dà)提升研發效率。

中科院計(jì)算(suàn)技(jì)術(shù)研究所高(gāo)性能中心主任譚光明(míng)教授向21世紀經濟報道(dào)記者舉例分析稱，自從谷歌(gē)AlphaFold2算(suàn)法問世後，不僅可(kě)将實驗時(shí)間(jiān)從幾年縮短(duǎn)成幾小(xiǎo)時(shí)，投入成本也驟降為(wèi)幾萬美元，準确率相較傳統實驗也毫不遜色。總之就是用計(jì)算(suàn)機先幫助減少(shǎo)試錯成本，将1萬次生(shēng)物試驗降到100次或者10次。

計(jì)算(suàn)醫(yī)學的本質是采用密集數(shù)據驅動的科研範式，以人(rén)工智能為(wèi)方法，以超算(suàn)為(wèi)支撐，可(kě)以始終系統全局性看待生(shēng)命。用定量的方法去探尋數(shù)據和(hé)知識中蘊藏的生(shēng)命規律和(hé)基本機制(zhì)，并用工程學的方法，為(wèi)生(shēng)物和(hé)醫(yī)學提供服務。

譚光明(míng)認為(wèi)一、二期臨床試驗數(shù)據表現很(hěn)好的藥，三期臨床試驗照樣可(kě)能失敗。必須要有(yǒu)新技(jì)術(shù)打破固有(yǒu)的“天花(huā)闆”，擁抱新技(jì)術(shù)有(yǒu)可(kě)能失敗，但(dàn)也最可(kě)能成功，依靠生(shēng)化技(jì)術(shù)推動的醫(yī)藥産業效率不斷在下降。一種極有(yǒu)潛力的趨勢是構建新技(jì)術(shù)體(tǐ)系，将藥物從實驗驅動推向數(shù)字驅動，推動供給側提供高(gāo)效優質的産品。

醫(yī)和(hé)藥的困局

在上(shàng)述行(xíng)業會(huì)議上(shàng)，中科院計(jì)算(suàn)所西部高(gāo)等技(jì)術(shù)研究院常務副院長張春明(míng)指出，目前醫(yī)藥領域面臨的挑戰有(yǒu)三：第一，靶點發現的技(jì)術(shù)紅利已結束，新技(jì)術(shù)還(hái)沒起效；第二，臨床試驗是“死亡之谷”,難以跨越；第三，疾病臨床用藥有(yǒu)效性差，市場(chǎng)差異化競争困難。

其中，差異化競争困難原因是中國藥企産品同質化嚴重。美國很(hěn)多(duō)藥研發成功，商業化便能成功，但(dàn)中國很(hěn)多(duō)藥研發出來(lái)，商業化卻以失敗告終，所以需呼籲産業創新。

學術(shù)上(shàng)認可(kě)的事情，商業卻并不一定成功。華夏基金控股子公司總經理(lǐ)、清華大(dà)學內(nèi)科學博士陳斌認為(wèi)，科學高(gāo)地上(shàng)的問題轉化為(wèi)一些(xiē)工業界的問題，并且融入到工業的價值鏈當中去，這才是商業上(shàng)成功的前提條件。

近年來(lái)，雖然國內(nèi)生(shēng)物藥獲批數(shù)量逐年上(shàng)升，但(dàn)創新度仍然不足，創新藥研發仍以熱門(mén)靶點為(wèi)主，同質化嚴重，賽道(dào)非常擁擠。有(yǒu)些(xiē)熱門(mén)靶點如PD-1、PD-L1、BTK等，很(hěn)多(duō)企業都在做(zuò)，甚至100多(duō)家(jiā)企業擠在一個(gè)賽道(dào)，存在一定的盲目性。

中科院計(jì)算(suàn)所-哲源﹒圖靈-達爾文實驗室副主任趙宇認為(wèi)，大(dà)數(shù)據對一些(xiē)醫(yī)藥企業來(lái)說并不是工具，而是泥潭。“盡管數(shù)據的生(shēng)産已經工業化，但(dàn)是數(shù)據的理(lǐ)解與使用的能力還(hái)是非常欠缺，尤其在生(shēng)物和(hé)醫(yī)藥領域更加明(míng)顯。”

多(duō)維異構的組學數(shù)據應用到臨床會(huì)有(yǒu)斷層，其主要體(tǐ)現在兩方面，首先是臨床醫(yī)生(shēng)看不懂數(shù)據，不會(huì)在診療中使用數(shù)據幫助患者。另外，發表的高(gāo)水(shuǐ)平文章不能有(yǒu)效解決臨床實際遇到的問題。方向東表示，搭建知識網絡就是用臨床醫(yī)生(shēng)及下遊開(kāi)發人(rén)員看得(de)懂的語言将科學發現表達出來(lái)的過程。

數(shù)據的生(shēng)産和(hé)理(lǐ)解完全失衡，所以生(shēng)命科學和(hé)醫(yī)學的發展需要新的技(jì)術(shù)引擎。醫(yī)藥産業一直是以生(shēng)化技(jì)術(shù)一條腿支撐，沿着這條技(jì)術(shù)路線中國的醫(yī)藥産業不可(kě)能超歐美發達國家(jiā)，隻有(yǒu)計(jì)算(suàn)技(jì)術(shù)才能提供新的機會(huì)，才可(kě)能實現變道(dào)超車(chē)。

張春明(míng)表示，放眼生(shēng)物醫(yī)藥産業和(hé)研究，生(shēng)化技(jì)術(shù)的紅利已走到盡頭，缺少(shǎo)新技(jì)術(shù)平台，而計(jì)算(suàn)醫(yī)學，可(kě)為(wèi)醫(yī)藥提供生(shēng)化技(jì)術(shù)之外一個(gè)新技(jì)術(shù)體(tǐ)系，把工作(zuò)搬到計(jì)算(suàn)機上(shàng)，計(jì)算(suàn)機幹80%的事，人(rén)幹20%的事。計(jì)算(suàn)醫(yī)學平台不僅能提高(gāo)成功率，還(hái)能縮小(xiǎo)實驗規模，節約成本。據各大(dà)研究機構評估，其可(kě)為(wèi)新藥研發節省近500億美元的研發經費，真正實現了藥物的研發時(shí)間(jiān)減半、投入減半，臨床有(yǒu)效率提高(gāo)一倍。所以計(jì)算(suàn)機跟生(shēng)物化學一結合就“無敵”了。

計(jì)算(suàn)醫(yī)學技(jì)術(shù)體(tǐ)系

盡管一個(gè)非小(xiǎo)細胞肺癌腫瘤細胞裏有(yǒu)大(dà)概200多(duō)個(gè)體(tǐ)細胞突變，但(dàn)其中人(rén)類認識的、且對臨床治療有(yǒu)幫助的極少(shǎo)，能在臨床實踐中作(zuò)為(wèi)标志(zhì)物的不超過十個(gè)。其他兩百個(gè)變異盡管對腫瘤生(shēng)長和(hé)功能也是必要的，但(dàn)在解讀中未起到任何作(zuò)用，其實是因為(wèi)不了解而已。

利用數(shù)據模型便可(kě)有(yǒu)效提升對其了解程度。中科院計(jì)算(suàn)所-哲源﹒圖靈-達爾文實驗室主任、細胞生(shēng)物學與系統生(shēng)物學博士牛鋼介紹稱，基因突變會(huì)引發細胞內(nèi)的确定性後果，這個(gè)後果可(kě)以測量和(hé)分析，所以接下來(lái)不需要任何生(shēng)物學知識就可(kě)搭建各種數(shù)據模型和(hé)深度學習框架來(lái)模拟真實細胞，并進一步通(tōng)過知識模塊解讀任何真實細胞功能。

按細胞功能重新解讀得(de)到的人(rén)類和(hé)疾病相關的功能數(shù)據叫基線數(shù)據，了解基線數(shù)據尤為(wèi)重要。牛鋼表示，隻有(yǒu)根據基線數(shù)據進行(xíng)預判，才能提前做(zuò)好病人(rén)的全流程管理(lǐ)。例肺腺癌，得(de)到患者腫瘤的功能信息後，首先要判斷其轉移方向，其次要判斷腫瘤預後（例如預測患者OS），最後需判斷治療時(shí)機是否合适（例如抗血管藥物的使用）及免疫藥物是否适用等。如發生(shēng)亞克隆進化，則需了解其進化方向。

張春明(míng)也表示，從基因到細胞行(xíng)為(wèi)，再到疾病表現可(kě)通(tōng)過數(shù)學方法建立聯系，并能以此方式判斷臨床治療的有(yǒu)效性并給予解釋，甚至還(hái)能篩選最合适的人(rén)群做(zuò)實驗以達到最好的藥物效果。

計(jì)算(suàn)醫(yī)學解決的問題是将人(rén)類的知識用在生(shēng)産實踐和(hé)科研領域裏面。在藥物研發領域，可(kě)用知識圖譜融合人(rén)類全部知識寫一本“書(shū)”，例如AI寫了一本書(shū)《關于自閉症的一切》可(kě)以将人(rén)類研究者發表的5萬6千多(duō)篇文獻做(zuò)了一個(gè)系統的梳理(lǐ)和(hé)總結。知識圖譜在IT領域是共識化的概念，但(dàn)領域專用的知識圖譜考驗融合能力。

生(shēng)物醫(yī)學數(shù)據庫裏有(yǒu)3千多(duō)萬篇文獻，計(jì)算(suàn)醫(yī)學的根本假設是将其全部利用起來(lái)，但(dàn)如何利用成為(wèi)難點。牛鋼介紹，第一步需将研究內(nèi)容相關的最核心概念抓出來(lái)，抓的過程就是重新梳理(lǐ)知識的分布，因從衆心理(lǐ)導緻的知識紮堆，所以要将虛高(gāo)的壓下來(lái)。第二步是要重構核心內(nèi)容，AI需要在沒有(yǒu)任何先驗知識情況下下進行(xíng)，因此需要經過幾輪叠代，最後獲得(de)真正相關的內(nèi)容。第三步是分類提取知識顆粒，每一個(gè)類别代表當前這個(gè)領域的一個(gè)特定的方向或研究熱點。最後，利用相關數(shù)據庫提取基因相互作(zuò)用、信号通(tōng)路、藥物及其它注釋信息，這樣就可(kě)将知識和(hé)數(shù)據的增量附加到每一個(gè)人(rén)類已經建立認知的領域中。

張春明(míng)表示，在新冠肺炎全球大(dà)流行(xíng)早期，尚未有(yǒu)大(dà)量相關文獻報道(dào)的時(shí)候，運用知識圖譜技(jì)術(shù)挖掘了14000多(duō)有(yǒu)關篇冠狀病毒的文獻，通(tōng)過梳理(lǐ)得(de)出兩個(gè)結論。一是降血壓藥氯沙坦能夠預防新冠病人(rén)的危重症，二是一種小(xiǎo)分子藥物C21能作(zuò)為(wèi)治療新冠肺炎的潛在藥物。這兩個(gè)結論第一個(gè)被去年美國AHA列為(wèi)心髒病的十大(dà)進展，而小(xiǎo)分子藥物C21之後被一家(jiā)英國藥企注冊并進入臨床二期，目前效果理(lǐ)想。

計(jì)算(suàn)醫(yī)學需要超強的高(gāo)性能計(jì)算(suàn)支撐。譚光明(míng)教授表示，由于現在沒有(yǒu)通(tōng)用軟件，有(yǒu)通(tōng)用的知識沒有(yǒu)通(tōng)用的算(suàn)法，因此需要用超算(suàn)做(zuò)支撐，但(dàn)超算(suàn)買起來(lái)容易，用起來(lái)難，這涉及到“并行(xíng)優化技(jì)術(shù)”。作(zuò)為(wèi)計(jì)算(suàn)所戰略布局，“生(shēng)物醫(yī)學大(dà)數(shù)據”研究已達20年，可(kě)以快速高(gāo)效地處理(lǐ)海量數(shù)據。

在應用領域方面，張春明(míng)稱，可(kě)用模型不同的組合構建面向應用的接口型工具，并根據不同需求增加工具以構建藥物的數(shù)字實驗場(chǎng)景，從算(suàn)靶點、算(suàn)結構至人(rén)藥匹配，以真正利用平台解決問題。

計(jì)算(suàn)醫(yī)學賦能醫(yī)藥産業

一種藥不會(huì)适合所有(yǒu)病人(rén)，利用計(jì)算(suàn)醫(yī)學平台選出最适合的人(rén)群，差異化競争，提高(gāo)藥物的成功率很(hěn)關鍵。張春明(míng)表示，計(jì)算(suàn)醫(yī)學平台要對上(shàng)述場(chǎng)景實現全覆蓋，少(shǎo)量臨床試驗數(shù)據上(shàng)了平台，可(kě)通(tōng)過數(shù)據分析選出藥物最适合的人(rén)群，通(tōng)過選擇優勢人(rén)群保證藥物成功的典型代表是易瑞沙。

本來(lái)藥可(kě)賣給十個(gè)人(rén)，篩選後很(hěn)可(kě)能隻賣給兩個(gè)人(rén)，也可(kě)能賣給更多(duō)人(rén)，這可(kě)能會(huì)令藥企感到矛盾，但(dàn)利用平台篩選出最适合的人(rén)群主要有(yǒu)三個(gè)優點。張春明(míng)指出，第一是可(kě)以認證為(wèi)突破性療法，縮短(duǎn)進醫(yī)保的時(shí)間(jiān)；第二是優勢人(rén)群明(míng)确，因此可(kě)對藥品進行(xíng)差異化定價；第三可(kě)使藥品在适應症上(shàng)療效更好，幫助研發企業提高(gāo)內(nèi)功。

據臨床試驗的數(shù)據，可(kě)推測出藥物優勢人(rén)群的特征，并可(kě)據特征，推斷該藥還(hái)對哪些(xiē)疾病有(yǒu)效。

一種藥研發成功來(lái)之不易，市場(chǎng)上(shàng)10%的藥能拓展适應症，通(tōng)過平台可(kě)擴大(dà)上(shàng)億人(rén)市場(chǎng)，能大(dà)大(dà)增加藥的價值。例CDK4/6抑制(zhì)劑，輝瑞、諾華、禮來(lái)三家(jiā)已經在激素陽性Her2陰性乳腺癌下展示了巨大(dà)商業價值，全球也開(kāi)展了上(shàng)百組新适應症臨床探索，但(dàn)所費不赀，而且臨床試驗曠日持久。而計(jì)算(suàn)醫(yī)學指導下的藥物數(shù)字研發平台，以新技(jì)術(shù)已經幫助CDK4/6抑制(zhì)劑“算(suàn)出”若幹新适應症，其中一種新适應症指向一個(gè)全球無藥的罕見病—“脊索瘤”，臨床實踐中，經AI判斷适用的，手術(shù)、放療治療均失敗的反反複複發作(zuò)的脊索瘤患者，單藥治療三周後，腫瘤即縮減37%。而另外幾種新适應症是非罕見腫瘤，這為(wèi)全球藥物研發決策帶來(lái)廣闊想象空(kōng)間(jiān)。

更值得(de)一提的是，全球每個(gè)月都有(yǒu)大(dà)量失敗的創新藥，可(kě)通(tōng)過計(jì)算(suàn)醫(yī)學平台發現未知靶點，創造新的産業集群，重建臨床失敗藥的價值.

張春明(míng)也強調，計(jì)算(suàn)醫(yī)學的數(shù)字藥物實驗場(chǎng)不會(huì)取代藥企，就是二八原則，80%上(shàng)計(jì)算(suàn)機幹，20%還(hái)得(de)人(rén)做(zuò)。但(dàn)是使用計(jì)算(suàn)醫(yī)學技(jì)術(shù)的企業，一定會(huì)去替代那(nà)些(xiē)不使用計(jì)算(suàn)醫(yī)學技(jì)術(shù)的企業，趨勢如此。

（作(zuò)者：朱萍,實習生(shēng),魏笑編輯：徐旭）