牛鋼（右一）與團隊人(rén)員討(tǎo)論。 （受訪者供圖）

“人(rén)表皮生(shēng)長因子受體(tǐ)2（HER2）陽性乳腺癌更多(duō)是由于環境毒素或不良生(shēng)活方式所緻，患者需要更多(duō)地關注生(shēng)活方式，選擇并堅持健康的生(shēng)活方式以防範腫瘤的侵襲；而HER2陰性乳腺癌往往是由胚系基因組決定，根據我們的臨床試驗統計(jì)，若胚系病因評分大(dà)于1，則表明(míng)該受試者攜帶罹患 HER2陰性乳腺癌的病因非常高(gāo)，建議結合受試者臨床特征，例如影(yǐng)像學BI-RADS3級以上(shàng)乳腺腫物，及早考慮進行(xíng)手術(shù)幹預。”

前不久，《柳葉刀》旗下的綜合性子刊EBioMedicine刊發了一項由中國科學院計(jì)算(suàn)技(jì)術(shù)研究所的計(jì)算(suàn)醫(yī)學團隊聯合廣東省人(rén)民醫(yī)院、圖靈—達爾文實驗室等研究機構共同完成的關于乳腺癌病因規律探索以及評分系統的研究成果。

該研究團隊基于計(jì)算(suàn)醫(yī)學的新技(jì)術(shù)體(tǐ)系，在全球首次提出的胚系基因組病因學框架下，以女性乳腺癌為(wèi)具體(tǐ)研究對象，開(kāi)展全球首個(gè)胚系基因組病因學臨床試驗；通(tōng)過開(kāi)發一種名為(wèi)“胚系基因組霰彈槍的損傷評估”系統（DAGM），大(dà)幅提高(gāo)我國乳腺癌病因研究水(shuǐ)平，并進一步将APSP評分方法應用于指導乳腺癌早期預防與早期診斷工作(zuò)。

對于此次研究成果，國家(jiā)腫瘤質控中心乳腺癌專委會(huì)副主委、中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科副主任馬飛在接受《中國科學報》采訪時(shí)表示，乳腺癌胚系基因組病因學的研究，系統闡述了我國乳腺癌獨特的遺傳特征，以及不同臨床亞型間(jiān)獨特的發病機制(zhì)，有(yǒu)助于掌握中國乳腺癌發病規律，探尋符合中國特征的乳腺癌預防和(hé)篩查策略，甚至為(wèi)中國乳腺癌個(gè)體(tǐ)化幹預策略的制(zhì)定提供理(lǐ)論基礎和(hé)臨床方向。

缺乏确切的病因學預防措施

世界衛生(shēng)組織國際癌症研究機構發布數(shù)據顯示，2020年全球女性乳腺癌新增病例數(shù)達226萬，超過新增221萬的肺癌，成為(wèi)全球第一大(dà)癌症。

《中國晚期乳腺癌規範診療指南（2020版）》中指出，在中國每年新發乳腺癌病例中，約3%～10%的患者在确診時(shí)即有(yǒu)遠處轉移。早期患者中約有(yǒu)30%可(kě)發展為(wèi)晚期乳腺癌。而乳腺癌患者的晚期5年生(shēng)存率僅為(wèi)20%，總體(tǐ)中位生(shēng)存時(shí)間(jiān)為(wèi)2～3年。

“中國晚期乳腺癌整體(tǐ)疾病形勢嚴峻，存在大(dà)量未被滿足的治療需求，防控診療策略升級刻不容緩。”中國工程院院士徐兵河(hé)表示，實現乳腺癌的預防與早期診斷是最經濟有(yǒu)效的腫瘤防治策略。

目前，科學家(jiā)逐漸認識到某些(xiē)乳腺癌的發生(shēng)、發展是由多(duō)個(gè)異常基因共同作(zuò)用的結果，其中最典型的是包含乳腺癌易感基因1（BRCA1）和(hé)乳腺癌易感基因2（BRCA2）等與家(jiā)族遺傳性乳腺癌密切相關的抑癌基因上(shàng)的緻病性突變現象。

“40%左右的家(jiā)族遺傳性乳腺癌患者攜帶有(yǒu)BRCA1和(hé)BRCA2基因突變。”論文第一作(zuò)者、廣東省人(rén)民醫(yī)院乳腺外科副主任醫(yī)師(shī)楊梅告訴記者，顯性遺傳變異導緻的家(jiā)族遺傳性乳腺癌占所有(yǒu)乳腺癌的5%~10%，而非孟德爾遺傳因素導緻的乳腺癌則占90%以上(shàng)。

另一方面，在病理(lǐ)研究中，HER2也被證實為(wèi)乳腺癌細胞中重要的驅動基因變異事件和(hé)不良預後指标。

《乳腺癌靶向藥物靜脈輸注規範專家(jiā)共識》指出，乳腺癌中約20%～30% HER2陽性，該類型乳腺癌惡性程度高(gāo)、侵襲性強、預後差。

“乳腺癌的病因極其複雜，無論是攜帶BRCA1、BRCA2的緻病性突變，還(hái)是反映病理(lǐ)型的HER2陽/陰性，這僅僅是在衆多(duō)乳腺癌患者中可(kě)摸索到的‘有(yǒu)限規律’，而大(dà)部分乳腺腫瘤中一定存在着更基本的生(shēng)物學規律。”該論文共同通(tōng)訊作(zuò)者、圖靈—達爾文實驗室主任牛鋼表示，目前，全球範圍仍嚴重缺乏确切的乳腺癌病因學預防措施。

新評分體(tǐ)系關注遺傳風險

為(wèi)此，研究團隊開(kāi)展了全球首個(gè)胚系基因組病因學臨床試驗“乳腺癌的胚系基因組病因學與早期預防的研究”（注冊号ChiCTR2100043705）。

“有(yǒu)性質不明(míng)的乳腺結節、有(yǒu)家(jiā)族性乳腺癌遺傳史、有(yǒu)其他家(jiā)族性癌症史、有(yǒu)與癌症發病相關的慢性疾病史或大(dà)于四十歲的女性其實都需要了解自己胚系基因組攜帶了多(duō)少(shǎo)病因。基于其胚系基因組全外顯子組測序（WES）數(shù)據，采用DAGM模型，評估胚系基因組序列編碼的各種信号通(tōng)路的本底活性概況（APSP），并在APSP基礎上(shàng)計(jì)算(suàn)其胚系基因組編碼的乳腺癌病因和(hé)風險，為(wèi)當前受試者提供乳腺癌病因評估。”牛鋼說。

據了解，該臨床試驗已經開(kāi)展，設定入組目标為(wèi)500例乳腺癌及非腫瘤患者。同時(shí)，楊梅也在廣東省人(rén)民醫(yī)院啓動了胚系基因組病因學指導下的遺傳門(mén)診。

“如果将胚系基因組比作(zuò)土壤的話(huà)，那(nà)麽變異細胞就是種子。種子發芽除了要自己努力相關，滋養它生(shēng)長的土壤可(kě)能‘貢獻’更大(dà)。”牛鋼說。

建立更完善的基線數(shù)據

談到為(wèi)何進行(xíng)T細胞耗竭檢測，牛鋼表示，T細胞衰竭是癌症病人(rén)免疫功能障礙主要因素之一。當體(tǐ)內(nèi)存在威脅時(shí)，T細胞就會(huì)工作(zuò)。因此，當高(gāo)病因女性外周血的T細胞表現出較高(gāo)的耗竭程度時(shí)，就需要警惕其體(tǐ)內(nèi)可(kě)能已經存在腫瘤細胞。

“如果此時(shí)能及時(shí)消除隐患，患者就有(yǒu)很(hěn)大(dà)可(kě)能擺脫重大(dà)疾病。”牛鋼同時(shí)指出，T細胞耗竭程度的影(yǐng)響因素相對複雜，最主要的是年齡的因素，所以研究人(rén)員解讀患者報告時(shí)，需要比較該患者所處年齡段的基線數(shù)據，排除年齡因素的影(yǐng)響。

目前，全球多(duō)家(jiā)生(shēng)物技(jì)術(shù)公司布局乳腺癌風險評估領域，其中美國的Myriad Genetics公司為(wèi)較早的先行(xíng)者。他們研發了可(kě)對未攜帶BRCA1/2緻病性變異的人(rén)群進行(xíng)風險評估的多(duō)基因風險評估（PRS）産品，預測女性終生(shēng)患乳腺癌的風險。

“他們絕大(dà)多(duō)數(shù)源于歐洲女性全基因組檢測數(shù)據，無法更好地評估亞洲女性，尤其是中國女性。”圖靈—達爾文實驗室副主任、中科哲源COO趙宇表示，APSP 評分隻要基于數(shù)百例樣本就可(kě)獲得(de)很(hěn)好的預測效能（AUC平均在0.81左右），而建立PRS評分方法則需要基于上(shàng)萬甚至數(shù)十萬的樣本量規模才能得(de)到有(yǒu)一定預測能力的模型（AUC在0.63～0.69之間(jiān)）。

“惡性腫瘤的遺傳風險評估對其精準防治具有(yǒu)重大(dà)意義，但(dàn)是由于腫瘤病因複雜，目前僅有(yǒu)少(shǎo)數(shù)具有(yǒu)明(míng)确緻癌風險的遺傳變異已知。該項研究通(tōng)過整合海量基因組大(dà)數(shù)據構建遺傳變異風險模型，實現對病人(rén)罕見遺傳變異緻癌風險的綜合評估，發現HER2陰性乳腺癌病人(rén)的HER2基線高(gāo)，風險評分高(gāo)的病人(rén)呈現免疫抑制(zhì)特征，充分展示了遺傳變異（非體(tǐ)突變）對腫瘤風險評估的意義，也體(tǐ)現了組學大(dà)數(shù)據與數(shù)學模型結合的價值。”清華大(dà)學信息處理(lǐ)研究所副教授古槿如此評價道(dào)。

趙宇表示，目前研究團隊正在全國範圍組建多(duō)中心研究協作(zuò)網絡，進一步在多(duō)樣化的大(dà)樣本人(rén)群中驗證胚系病因學的作(zuò)用，并在真實世界評價總體(tǐ)準确率。通(tōng)過叠代優化預測模型，最終提高(gāo)乳腺癌的早期預防和(hé)早期診斷的精準度，以自主創新技(jì)術(shù)，更好地助力健康中國戰略實施，繼續提升面向人(rén)民生(shēng)命健康的科學技(jì)術(shù)供給，為(wèi)全球提供服務。

“胚系基因組終生(shēng)不變，是每個(gè)人(rén)身體(tǐ)運行(xíng)的基本策略。我們已初步建立了肝癌、胃癌、鼻咽癌等癌症的胚系病因學模型，力争将DAGM方法推廣到更多(duō)的癌症中。”牛鋼期待，這一基于計(jì)算(suàn)醫(yī)學的“土壤學”研究，能夠在更多(duō)的癌種上(shàng)展示出對于遺傳性發病機制(zhì)的認知，進而在臨床治療以及藥物研發方面發揮革命性的作(zuò)用。（來(lái)源：中國科學報 張思玮）

相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2021.103446